Wilms Tümörü

Wilms tümörü diğer adıyla nefroblastom, böbreğin emroyonel bir tümörüdür. Böbrek tümörlerinin %90’ını oluşturur. Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %5’ini oluşturur. Senkron bilateral görülme oranı %5’tir. Bilateral vakalar daha erken yaşta tanı alırlar. Lokal hastalıkta genel sağ kalım oranı %90, metastatik hastalıkta ise bu oran %75’lerdedir. Dünyada Wilms tümörü “Children’s Oncology Group, COG”, ve “Society of İnternational Pediatric Oncology Group, SIOP” tarafından geliştirilen protokoller kapsamında tedavi edilmektedir. Bu iki grubun yaptığı çalışmlar sayesinde bahsedilen genel sağ kalım oranları elde olunmuştur.

 

 

Ortanca tanı yaşı 3.5 yıl olup vakaların %80’i 5 yaşın altındadır. Beyaz ırkta kızlarda biraz daha sıktır. Etnik gruplara göre sıklık değişkenlik göstermektedir.

İlk kez 1990 yılında Bruce Beckwith tarafından tanımlanan nefrojenik kalıntılar, Wilms tümörünün kaynaklandığı hücreler olarak kabul edilmektedir. Wilms tümörlü vakaların %40’ında nefrojenik kalıntılar tespit edilebilmektedir. Nefrojenik kalıntılar, bilateral vakaların %90’ında görülebilmektedir. Bu nefrojenik klaıntılar, intralobar (İLNK) veya perilobar (PLNK) nefrojenik kalıntılar olarak görülebilir. Bu nefrojenik kalıntıların tipi etnik farklılık göstermektedir. Histopatolojik olarak blastemal, stromal veya anaplazi varlığı prognoz açısından çok önemli ve risk sınıflamasında kullanılır.

Wilms tümörlü vakaların %5’inde zeminde genetik bir hastalık söz konusudur. Bu hastalıkların çoğunda WT1 geni üzerinde bozukluklar saptanmaktadır. En sık görülen sendromlardan biri WAGR sendromudur. Bu sendromda Wilms tümörü ile birlikte aniridi, genitoüriner anomaliler ve mental retardasyon bulunmaktadır. Bu sendromda Wilms tümörü gelişme riski %50’nin üzerindedir. Diğer sık görülen bir sendrom Denys-Drash sendromudur. Bu sendromda genitoüriner anomaliler (psödohermafroditizm) ve böbrek bozuklukları mevcuttur. Frasier sendromunda fokal glomeruloskleroz, böbrek yetmezliği ve gonadal gelişim bozukluğu vardır. Beckwith-Wiedemann sendromu, Simpson-Golabi-Behmel sendromu, Fanconi hastalığı, Bloom sendromu, Li Fraumeni sendomu diğer Wilms tümörü ilişkili hastalıklardır. Bu hastalarda 7 yaşına kadar 3-6 ayda bir abdomen ultrason ile tarama ve takip yapılması önerilmektedir. Vaka özelliklerine göre daha sık tarama da planlanabilir.

Moleküler patogeneze göre Wilms tümörü iki grıba ayrılır. Tip 1’de hastalık daha erken yaşta ortaya çıkar, stromal baskın histopatoloji vardır, intralobar nefrojenik kalıntılar mevcut olup WT1 geninde inaktivasyon ve beta kateninde aktivasyon vardır. Tip 2 ise daha geç yaşta tümörün ortaya çıkması, perilobar nefrojenik kalıntılar, IGF2 düzenleme bozuklukları ile karakterizedir.

Kısmi veya tam kormozom kayıp ve kazanımları dışında heterozigosite kayıpları da Wilms tümöründe sıkça görülür. 1p ve 16q kromozomlarında heterozigosite kaybı, düşük prognoz göstergesidir. Ayrıca 1q kazanımı ve 11p15 metilasyon durumu düşük prognozla ilgilidir.

 

Klinik

Hastalar en sık belirti ve bulgu vermeyen karında kitle/şişlik ile başvururlar. Sıklıkla anneler çocuğunu giydirirken veya banyo yaptırırken karınlarındaki şişkinliği farkederek doktora başvurular. Vakaların %20-30’u karın ağrısı, halsizlik, mikro veya makroskopik hematüri ile başvururlar. %25 vakada renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin aktive olmasın bağlı hipertansiyon ile başvurur. Renal ven veya inferios vena kavada tümör uzanımı %4 vakada görülür. Damar uzanımına bağlı olarak asit, konjestif kalp yetmezliği ve hepatomegali görülebilir. Paraneoplastik belirti veya bulgu olarak hiperkalsemi, eritorsitoz ve kazanılmış von Willebrand hastalığı görülebilir.

 

Değerlendirme

Tümörün ilk değerlendirmesinde en önemli ve pratik tetkik abdominal ultrasonografidir. Diğer böbrekte bu yöntemle ayrıntılı değerlendirilir. Vasküler uzanım değerlendirilir. Karaciğerde metastaz varlığı bu yöntemle ayrıntılı incelenir. Genitoüriner anomaliler ve karşı böbreğin durumu incelenir. Abdomen bilgisayarlı tomografi veya tercihen radyasyon içermediği için abdomen ve pelvik MR tetkiki yapılır.

Vakaların %10-20’sinde uzak metastaz görülür. En sık metastaz yeri akciğerdir. Diğer metastaz bölgeleri ise karaciğer, lenf nodları, beyin ve kemiktir. Bu değerlendirme için toraks BT ve şüphe varsa kemik surveyi yapılır. İnferior vena kava ve bu yolla olası kardiyak uzanım değerlendirmesi için ekokardiyografi yapılır. Tedavide de bahsedildiği gibi, COG hemen nefrektomi önerirken, SİOP preoperatif 4-6 hafta kemoterapiden sonra gecikmiş cerrahi önermektedir. İki grubun yaklaşımı genel sağ kalım açısından anlamlı fark oluşturmamaktadır.

 

Risk Grupları

SIOP’a göre (operasyon sonrası)

 

Düşük

• Mzoblastik nefroma
• Parsiyel diferansiye kistik nefroblastom
• Tam nekroze nefroblastom

 

Orta

• Epitelyal tip nefroblastom
• Stromal tip nefroblastom
• Miks tip nefroblastom
• Regresif tip nefroblastom
• Fokal anaplazili nefroblastom

 

Yüksek

• Blastemal tip nefroblastom
• Yaygın anaplazili nefroblastom
• Böbreğin şeffaf hücreli sarkomu
• Böbreğin rabdoid tümörü

 

Evreleme

 

SIOP

Evre I
Tümör böbreğe sınırlıdır. Totola rezeke edilmiştir. Cerrahi sınır temizdir. Tümör pelvis ve üreterlere uzamış olabilir. Ancak duvar infiltrasyonu yoktur. Böbrek sinüs damarlarında tutulum yok. Böbrek içi damarlarda tutulum olabilir.

Evre II
Tümör böbreğin ötesine uzanır veya böbrek kapsülü ve/veya fibröz psödokapsülden perirenal yağa nüfuz eder ancak tamamen rezeke edilir (rezeksiyon sınırları temizdir). Tümör renal sinüsü infiltre eder ve/veya renal parankim dışında kan ve lenf damarlarına invaze olur ancak tamamen rezeke edilmiştir. Tümör komşu organları veya vena kavayı infiltre eder ancak tamamen rezeke edilmiştir.

Evre III
Gross veya mikroskobik kalıntı vardır. Abdominal lenf düğümünde tümör pzoitif olabilir. Ameliyattan önce veya ameliyat sırasında tümör rüptürü (evreleme için diğer kriterlerden bağımsız olarak). Tümör peritoneal yüzeye infiltre olabilir. Peritonda tümör implantları olabilir. Tümör trombüsü, damarların veya üreterin rezeksiyon kenarlarında veya cerrah tarafından parça parça kesilen veya çıkarılan dokularda bulunması. Kemoterapi öncesi biyopsi veya ameliyattan önce kama biyopsisi yapılmış olması. Nekrotik tümör varlığı veya Lenf nodu veya rezeksiyon sınırında kemoterapiye bağlı enkrotik tümör varlığı.Evre IV Hematojen yolla yayılım veya abdominopelvik bölge dışında lenf nodu metastazı olması.Evre V Tanı anında her iki böbrekte tümör varlığı.

 

COG

Evre I

• Tümör böbreğe sınırlı ve tam rezeke edilmiş
• Böbrek kapsülü sağlam, tümör tarafından penetre edilmemiş
• Renal sinüsün venlerinde veya lenfatiklerinde tümör invazyonu yok
• Nodal veya hematojen metastaz yok
• Önceden biyopsi yapılmamış
• Cerrahi sınırlar negatif

Evre II

• Tümör böbreği aşmıştır ancak tam rezeke edilmiştir.
• Tümör böbrek kapsülüne penetre.
• Renal sinüsün lenfatiklerinde veya damarlarında tümör mevcut
• Renal vende tümör var ancak sınır negatif
• Nodal veya hematojen metastaz yok
• Cerrahi sınırlar negatif

Evre III

• Rezidüel tümör veya karınla ​​sınırlı hematojen olmayan metastaz
• Abdominal lenf nodlarında tutulum
• Periton kontaminasyonu veya tümör implantı varlığıAmeliyattan önce veya ameliyat sırasında meydana gelen herhangi bir derecede tümör kontaminasyonu
• Karında gross rezidü tümörBöbreğin çıkarılmasından önce tümör biyopsisi (ince iğne aspirasyonu dahil)Cerrahi sınırlarda tümör positif veya Tümörün dahil olduğu rezeksiyon sınırları veya rezeksiyon sırasında tümörün kesilmesi (yani, tümörün parça parça eksizyonu)

Evre IV

• Hematojen metastaz veya abdomen dışına yayılım

Evre V

• İki taraflı böbrek tümörü

 

Tedavi

Cerrahi

Tedavide “Children’s Oncology Group, COG”, neoadjuvan kmeoterapi uygulanmadan nefrektomi önerirken, “Society of İnternational Pediatric Oncology Group, SIOP” neoadjuvan kemoterapi uygulandıktan sonra nefrektomi önermektedir. Kemoterapi ve/veya radyoterapi risk grublarına göre planlanmaktadır. Cerrahide nadir seçilmiş vakalar dışında nefrektomi ve tam nodal evreleme cerrahisi uyugulanmaktadır. Adrenalektomi ve diğer komşu organ rezeksiyonlarının prognoza olumlu katkısı yoktur. Rezeksiyon ile çıkarılan lenf nodu sayısı ne kadar fazla ise prognoz o kadar iyidir. Bu nedenle cerrahide lenf nodu rezeksiyoknu tam ve eksiksiz yapılarak kayıt altına alınmalıdır.

Neoadjuvan kemoterapi verilmeden cerrahiye gitmek bir seçenek olarak kullanılsa da (COG) bazı durumlarda neoadjuvan kemoterapi vermek gerekir. Bunlkar; Hepatik venlerin üst seviyesine kadar uzanan tümör trombüsü olması, organ rezeksiyonu gerektirecek invazyonun olması, cerrahi açıdan tümör boyutunun büyük olması, cerrahi morbidite riskinin yüksek olması (cerrhi sırasında tümör rüptür riski, tümör saçılım riski, rezidü tümör kalıntı riski) olarak sıralanabilir. Nefron koruyucu cerrahi bilateral ve/veya relaps olgularda tercih edilmelidir. Tek taraflı tümörlerde ise küçük tümör, santral yerleşimli ve etraf salim böbrek dokusu ile birlikte çıkarım sağlanmalıdır. Tümör biyopsisi ve operasyon sırasında tümör saçılımı, lokal nüks açısından risklidir. Buda hastalığın EvreIII’e yükselmesine ve radyoterapi almasına yol açacaktır. Çok düşük riskli hastalarda (<2 yaş, evre I FH <550 gr) sadece cerrahi yeterlidir.

Kemoterapi

COG

Histopatoloji, genetik değişiklikler ve evreye göre hastaya kemoterapi planı yapılır. Vinkristin, aktinomisin D veya vinkristin, aktinomisin-D ve doksorubisin kombinasyonu uygulanır. Evre III “favorable histoloji” ve 1p ve 16q’da heterozigosite kaybı olan vakalarda ise vinkristin, aktinomisin -D ve doksorubisin, siklofosfamid ve etoposid ile dönüşümlü uygulanır. Bu tedavi ile olaysız sağ kalım oranı %90’ın üzerindedir. Evre IV hastalarda da aynı protokolle genel sağ kalım oranı %89’dur. Anaplazi olan vakalarda prognoz kötüdür. Radyoterapi ile birlikte daha agresif kemoterapi protokolleri uygulanır. Bu grup hastalara vinkristin, doksorubisin; karboplatin, etoposid ve siklofosfamid kombinasyonları uygulanır. İrinotekan etkinliği ile çalışmalar da devam etmektedir.

SIOP

Evre ve risk gruplarına göre kemoterapi planı yapılır. Evre I düşük risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D (sadece preoperatif); Evre I orta risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D (pre ve post operatif); evre I yükske risk grununda vinkristin, aktinomisin-D ve doksorubisin kombinasyonu uygulanır. Evre II düşük risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D; Evre II orta risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D ve doksorubisn; evre II yüksek risk grubunda ise siklofosfamid, doksorubisin ile karboplatin, etoposid kombinasyonları dönüşümlü olarak uygulanır. Evre III düşük risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D; Evre III orta risk grubunda vinkristin, aktinomisin-D ve doksorubisin; Evre III yükskek risk grubunda ise siklofosfamid, doksorubisin ile karboplatin, etoposid kombinasyonları dönüşümlü olarak uygulanır.

Radyoterapi

Radyoterapide temel amaç, lokal kontrolü sağlamakla birlikte metastatik alanların tedavisinde de kullanılır. Radyoterapi kararı, ameliyat sonrası evreleme ve histopatoloji bulgularına göre verilir. Cerrahi rezeksiyon boyutu dolayısıyla cerrahi sınırlar ve lenf nodu tutulum durumu çok önemlidir. Favorable histoloji hastalarında Evre III’te radyoterapi uygulanırken, “unfavorable” (fokal veya yaygın anaplazi pozitif) histolojide ise tüm evrelerde lokal radyoterapi endikasyonu vardır. Akciğer tomografisinde metastaz olup akciğer grafisinde metastaz görünmeyen vakalarda akciğere radyoterapi uygulamak prognoza olumlu katkı sağlamaz. SIOP grubuna göre düşük, orta ve yüksek risk grubunda olup evre I ve II vakalarda radyoterapi endikasyonu yoktur. Yüksek risk yaygın anaplazi olan vaklar evre I olsa da radyoterapi endikasyonu vardır. Metastatik vakalarda düşük risk grubu hariç tüm vakalarda radyoterapi endikasyonu vardır.